炎性腸病全營養(yǎng)配方臨床試驗指導原則（征求意見稿）
2017-12-14
使用原則
本指導原則適用于10歲以上炎性腸病中的克羅恩病（Crohn’s disease, CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerativecolitis, UC）人群患者特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗，不適用于其他炎性腸病特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗。
本指導原則主要包括臨床試驗的試驗?zāi)康?、受試者選擇、退出和終止標準、試驗樣品要求、試驗方案設(shè)計、觀察指標、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與管理等，為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗設(shè)計、實施、評價提供指導。
本指導原則是炎性腸病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考。
一、試驗?zāi)康?/strong>
炎性腸病全營養(yǎng)配方食品是為滿足炎性腸病患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)炎性腸病病理生理特點，對部分營養(yǎng)素進行適當?shù)恼{(diào)整，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足炎性腸病患者的營養(yǎng)需求。試驗?zāi)康闹饕牵?/div>
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主要識別產(chǎn)品在使用過程中是否存在由產(chǎn)品本身及置營養(yǎng)管等造成的不良反應(yīng)，以及與產(chǎn)品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的其他不良事件或嚴重不良事件。
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驗證產(chǎn)品是否能為炎性腸病患者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況及人體所需各種營養(yǎng)成分的平衡，改善炎性腸病患者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點觀察炎性腸病患者體重、血液學營養(yǎng)指標或機體成分的改善。
?。ㄈ┨厥忉t(yī)學用途臨床效果研究
重點觀察疾病活動度變化、內(nèi)鏡下腸黏膜表現(xiàn)，對于兒童患者，還應(yīng)觀察追趕性生長的效果。
二、受試者選擇
（一）入選標準
炎性腸病全營養(yǎng)配方食品對不同疾病類型、不同疾病時期炎性腸病患者的作用可能不同。應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人群。
單一腸內(nèi)營養(yǎng)（EEN）對克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者、成人或青少年患者營養(yǎng)改善作用可能不同。當前證據(jù)顯示，EEN能夠有效誘導克羅恩病緩解而對潰瘍性結(jié)腸炎誘導緩解效果不佳。因此，為更好明確試驗用樣品的營養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學用途臨床效果，同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同疾病類型的患者。
1.研究目的是考察炎性腸病全營養(yǎng)配方食品改善或維持營養(yǎng)狀況、維持疾病緩解的作用，建議受試者的入選標準為：（1）年齡10歲以上，男女及民族不限。（2）經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。（3）處于疾病緩解期的克羅恩病患者，同時滿足以下兩點：克羅恩病疾病活動度評分（CDAI）小于150分；超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）≤3mg/L；處于疾病緩解期的潰瘍性結(jié)腸炎患者，同時滿足以下兩點：完全無臨床癥狀；結(jié)腸鏡檢查見黏膜大致正?；驘o活動性炎癥。疾病活動度的評估可以采用其他國際公認的評分量表和指標，如兒童患者參照PCDAI評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。（4）簽署知情同意書。
2.研究目的是考察炎性腸病全營養(yǎng)配方食品誘導患者疾病緩解的作用，建議受試者的入選標準為：（1）年齡10歲以上，男女及民族不限。（2）經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。（3）處于疾病活動期，同時滿足以下兩點的克羅恩病患者：CDAI大于等于150分，小于450分；hs-CRP大于3mg/L；根據(jù)Truelove評分處于輕中度活動期的潰瘍性結(jié)腸炎患者。疾病活動度的評估可以采用其他國際公認的評分量表和指標，如兒童患者參照兒童CDAI（PCDAI）評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。（4）簽署知情同意書。
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符合下列任何情形的患者，均排除進入試驗。（1）不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)。（2）急性完全性腸梗阻、或消化道大出血。（3）高流量腸瘺需靜脈補液或腸外營養(yǎng)治療。（4）曾因疾病活動使用EEN誘導緩解治療無效或正在使用EEN。（5）急腹癥，或有其他手術(shù)適應(yīng)癥（合并復雜瘺、纖維性狹窄致腸梗阻等）。（6）最近2月內(nèi)使用過生物制劑，或正在使用其他可能影響試驗效果的營養(yǎng)制劑。（7）病變部位內(nèi)鏡檢查不可探及。（8）未簽署知情同意書。
三、退出和中止標準
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?。?）試驗前事件或不良事件（AE）。（2）嚴重違背研究方案。（3）失訪。（4）受試者或其法律代表人（諸如父母或法律監(jiān)護人）撤回知情同意書。（5）研究終止。（6）研究者認為受試者未能從研究中獲益；以及繼續(xù)參加研究將導致受試者面臨不可接受的風險。（7）其他需要退出的情形。
（二）中止標準
?。?）試驗過程中出現(xiàn)嚴重不良事件。（2）試驗中發(fā)現(xiàn)試驗方案有重大失誤，難以評價研究效應(yīng)。（3）試驗中設(shè)計好的方案，在實施中發(fā)生了重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評價研究效果。（4）試驗中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無效，不具有臨床價值。（5）申辦者要求中止（如經(jīng)費原因、管理原因等）。（6） 其他需要中止的情形。
四、試驗樣品要求
?。ㄒ唬┰囼炗脴悠罚簲M申請注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。
?。ǘφ諛悠罚阂勋@批準注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品，或已獲批準注冊的全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。
五、試驗方案設(shè)計
（一）試驗方法
應(yīng)當采用隨機對照試驗設(shè)計，并采用盲法進行試驗。如采用其他試驗設(shè)計，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學程度和研究控制條件等依據(jù)。
（二）試驗分組
隨機分配入組，將合格的受試者按1∶1的比例分配到試驗組和對照組。
試驗組和對照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點選擇合適的統(tǒng)計學方法進行估算。
（三）試驗周期
以改善營養(yǎng)狀況或誘導疾病緩解作為首要終點時，試驗周期不少于4周；以促進黏膜愈合為首要終點時，試驗周期為12周。
（四）給食量和給食途徑
1.改善或維持營養(yǎng)狀況，維持疾病緩解：成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.0g/kg.d。采用口服或管飼，每日攝入量應(yīng)總能量60%，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導下攝入，應(yīng)具有可比性。
2.誘導緩解：每日總能量100%由試驗樣品提供，成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為正常推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.2~1.5g/kg.d；推薦采用管飼。
計算上述熱卡攝入量時，如患者BMI小于24kg/m2，使用實際體重；如患者BMI≥24kg/m2，使用標準體重。
研究期間試驗組和對照組用藥應(yīng)具有可比性。
六、觀察指標
（一）安全性指標
?。?）胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數(shù)。（2）發(fā)生感染性并發(fā)癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等）的次數(shù)。（3）生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化指標。（4）發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴重不良事件的次數(shù)。
（二）營養(yǎng)充足性指標
試驗前后BMI、體成分、血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等檢測結(jié)果的改變，以及其他國際公認的營養(yǎng)學評價指標。
?。ㄈ┨厥忉t(yī)學用途臨床效果指標
?。?）克羅恩病患者：CDAI或PCDAI、克羅恩病內(nèi)鏡下評分（SES-CD）、hs-CRP。（2）潰瘍性結(jié)腸炎患者：Mayo評分、潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評分（UCEIS）。（3）生活質(zhì)量：炎癥性腸病患者生活質(zhì)量評分（IBDQ評分）。（4）依從性：MARS scale。
患者生活質(zhì)量和依從性的評價可以采用其他國際公認的標準。
七、結(jié)果判定
如與已經(jīng)批準注冊的全營養(yǎng)配方食品對照，當試驗樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果均不劣于全營養(yǎng)配方食品，且營養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學用途臨床效果至少有一項指標優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。
如與已經(jīng)批準注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品對照，當試驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。
（一）安全性判定
滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應(yīng)、感染性并發(fā)癥、導管相關(guān)并發(fā)癥及與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴重不良事件不高于對照組。
?。ǘI養(yǎng)充足性判定
試驗組和對照組相比，當試驗前后BMI或體成分維持或改善、試驗前后血清白蛋白、前白蛋白、和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對照組時，判定營養(yǎng)充足性不劣于對照組；當以上指標中至少有一項改善程度優(yōu)于對照組而其他指標不劣于對照組時判定營養(yǎng)充足性優(yōu)于對照組。
?。ㄈ┨厥忉t(yī)學用途臨床效果判定
特殊醫(yī)學用途臨床效果判定主要考慮以下指標：（1）臨床緩解率；（2）臨床改善率；（3）內(nèi)鏡下黏膜愈合率；（4）內(nèi)鏡下黏膜改善率；（5）臨床復發(fā)率；（6）生活質(zhì)量改善；（7）依從性。判定原則如下：當以上指標均不劣于對照組時，判定臨床效果不劣于對照組；當（1）（2）（3）（4）（5）至少有一項優(yōu)于對照組而其他指標不劣于對照組時，判定臨床效果優(yōu)于對照組。
八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析
按照《特殊醫(yī)學用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
九、相關(guān)術(shù)語
?。ㄒ唬┫嚓P(guān)克羅恩病
1.臨床緩解：CDAI評分小于150分且hs-CRP小于等于3mg/L；
2.臨床改善：CDAI評分下降大于等于70分（但仍高于150分）；
3.臨床復發(fā)：緩解期患者再次出現(xiàn)CDAI評分大于等于150分且hs-CRP大于3mg/L；
4.黏膜愈合：SES-CD=0分；
5.黏膜改善：SES-CD下降≥50%（包含黏膜愈合）。
?。ǘ┫嚓P(guān)潰瘍性結(jié)腸炎
1.臨床緩解：臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復查見黏膜大致正?；驘o活動性炎癥；
2.臨床有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復查見黏膜輕度炎癥；
3.臨床復發(fā)：緩解期患者再次出現(xiàn)臨床癥狀；
4.黏膜愈合：潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評分（UCEIS）≤1。